第一个长效“抗艾”神药Cabenuva批准上市

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众多艾滋病患者期盼的长效双药组合注射剂Cabotegravir/Rilpivirine(CAB/RPV)喜获FDA批准上市。这是世界上第一个长效的抑制HIV-1病毒药物,每月肌肉注射一次,一年给药仅12天。CAB/RPV的获批,宣告双药注射组合疗法的时代正式来临。

Cabotegravir是ViiV Healthcare开发的整合酶抑制剂,Rilpivirine是强生旗下Janssen Sciences Ireland UC开发的非核苷逆转录酶抑制剂。Rilpivirine的片剂已于2018年11月在中国获批上市。

图1. Cabotegravir和Rilpivirine结构式

ViiV Healthcare成立于2009年,由葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)和辉瑞(Pfizer)共同成立的一家专业研发HIV公司,分别拥有85%和15%的股权。2012年10月,盐野义(Shionogi)宣布加入ViiV Healthcare,ViiV Healthcare将获得两家合资资产的独家全球权利。三家的的股份分别为GSK:76.5%,Pfizer:13.5%,Shionogi:10%。

该药的获批是基于两个关键的临床III期试验,FLAIR(First Long-Acting Injectable Regimen,NCT02938520)和ATLAS(Antiretroviral Therapy as Long-Acting Suppression,NCT02951052)。

非劣效性临床疗效

FLAIR开始于2016年9月,是一项随机、开放、多中心、平行非劣效性临床III期研究,针对已接受20周Triumeq(阿巴卡韦+拉米夫定+多替拉韦的三合一复方药)诱导治疗实现病毒学抑制的HIV-1初次感染者。研究中,患者口服完成20周的Triumeq,随机转到CAB/RPV注射治疗(每4周给药一次)或继续接受Triumeq,主要终点是评估第48周的病毒学失败率。2020年3月9日的逆转录病毒和机会感染会议(CROI)上公布了96周的数据。两次的数据得出CAB/RPV双药组合与Triumeq具有非劣效性临床疗效,具体数据见表1。

表1. FLAIR的两组给药方案非劣效性结果比较

ATLAS紧随FLAIR开展,是一项开放、阳性对照、多中心、平行非劣效性III期研究,主要针对正接受稳定剂量的口服抗逆转录病毒方案治疗并实现病毒学抑制的HIV-1感染者。研究中,患者随机分配入组到CAB/RPV注射治疗(每4周给药一次),或继续接受其当前抗逆转录病毒方案,主要终点是评估第48周的病毒学失败率。该研究中的抗逆转录病毒方案是一种标准口服三药方案,由2种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)与第三种药物(整合酶链转移抑制剂 [NI] 或非核苷逆转录酶抑制剂 [NNRTI],或蛋白酶抑制剂[PI])组成。

同样截止到2019年3月份,616名患者给药48周数据显示ATLAS研究达到了主要终点。详见下表2。

表2. ATLAS的两组给药方案非劣效性结果比较

耐受性良好

两个关键临床III期试验总计入组1,100多名患者,统计安全性数据得出CAB/RPV双药组合的耐受性良好。FLAIR试验和ATLAS试验出现的严重不良事件仅为6.4%和4.2%,注射部位反应也都很轻,98%以上为轻度或中度。整个试验出现耐药概率十分低。在FLAIR试验中,CAB/RPV治疗组仅有1%受试者(3例)因出现非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)和整合酶抑制剂(INSTI)耐药导致病毒学失败,不过这3例受试者均来自俄罗斯,耐药亚型为HIV-1 A1,属于俄罗斯、东欧和东非的常见耐药类型。

患者对长效双药组合的满意度调查

ViiV Healthcare针对艾滋病患者第一次使用长效注射治疗方案,特意进行HIV-1治疗满意度调查。FLAIR试验中,将第48周继续口服治疗与口服治疗转为长效注射的相比,患者的治疗满意度显著提高。90.8%(257/283)倾向于长效注射方案,而0.7%(2/283)倾向于先前的口服治疗。ATLAS试验中, 86.4%(266/308)倾向于长效注射方案,仅2.3%(7/308)倾向于之前的口服治疗。

每年给药频率 12次 VS. 6次

除了以上两个关键临床III期试验,2017年10月,ViiV Healthcare启动了ATLAS-2M,这是双药联合疗法临床试验计划的一部分。该研究旨在比较48周的治疗期间内,HIV成年感染者每2个月与每1个月注射长效CAB/RPV的非劣抗病毒活性和安全性。ATLAS-2M研究达到了其主要目的:在48周的研究期内,成人HIV感染者每2个月注射一次CAB/RPV与每月注射一次,临床疗效、总体安全性、病毒学应答和耐药性结果均保持一致。虽然ViiV Healthcare没有将ATLAS-2M的数据进行NDA注册申请,但ATLAS-2M的积极数据进一步提高CAB/RPV对患者的吸引力,部分患者相对于每日一次的药片,更倾向于长效注射方案。

艾滋病流行病学及治疗模式

2019年7月份,联合国艾滋病规划署发布了《全球艾滋病最新情况》。统计出 2018年全球约有3790万人携带艾滋病病毒,2330万人正在接受抗逆转录病毒治疗,170万人新感染艾滋病病毒,与2010年相比下降了16%,77万人死于艾滋病相关疾病,比2010年下降了33%。全球新感染艾滋病病毒16万儿童,比2010年减少了41%。根据中国疾病预防控制局的统计,我国艾滋病例从2013 年末的 80.9 万人增至 2018 年末的 125 万人,年增长率高于全球水平艾滋病。2018年中国艾滋病发病数为64170例,死亡人数为18780例;2019年前7个月发病数为39483例,死亡人数为11454例。

对于艾滋病患者,传统的抗病毒治疗方案是高效联合抗反转录病毒治疗(HAART,俗称“鸡尾酒疗法”),即将HIV复制需要用到的三种酶——反转录酶、整合酶和蛋白酶进行联合抑制,从而避免单一用药产生的抗药性。鸡尾酒疗法的提出及临床疗效将HIV从致死性疾病转化为一种可控的慢性疾病,预期患者寿命达到普通人群相似的水平。

在过去的20年里FDA先后批准了超过30种HIV新药,其中Gilead和GSK共同主导着HIV市场,占据了91%的HIV处方药,然而针对HIV疗法的研发,Gilead和GSK采用了不同的策略。相比较Gilead传统的鸡尾酒疗法,致力于艾滋病药物研发的GSK更倾向于减少服药数量,GSK相信只要拥有更高效的抗病毒成分,双药疗法不仅可以具有与鸡尾酒疗法一样的疗效,而且还可以减少高昂的药价负担及多药带来的毒副作用,提高依从性。目前GSK已将多种双重药物的疗法推向了市场。其中包括Juluca和Dovato。Juluca是2017年11月FDA批准用于治疗HIV感染的成年患者,由HIV整合酶抑制剂Tivicay和非核苷逆转录酶抑制剂Rilpivirine组成。Dovato是2019年4月份FDA批准的用于以前没有接受过抗逆转录病毒治疗且对DTG或3TC没有已知抗性治疗的成人HIV感染,是由Tivicay和Lamivudine两种药物组成。

HIV整合酶药物

GSK推出的双药疗法中均包含了HIV整合酶抑制剂,该抑制剂作为世界上治疗艾滋病最常用的一种药物,几乎所有的艾滋病研发公司都在关注,小编整理了目前市场上已有的HIV整合酶抑制剂药物,详见下表4。从下表可以看出GSK的研发药物已占据半壁江山。早期的口服HIV整合酶抑制剂已联合其他酶抑制剂上市,此次获批的创新型的长效注射双药组合疗法CAB/RPV打破了传统的口服药物组合,给HIV患者带来更多的治疗选择。

表4. 国际上活跃的HIV整合酶抑制剂研发管线

国内常用的HIV药物

面对庞大的艾滋病患者,国内主要的治疗方式是鸡尾酒疗法,主要包括5大类药物(分别是核苷类反转录酶抑制剂[NRTIs]、非核苷类反转录酶抑制剂 [NNRTIs]、蛋白酶抑制剂 [PIs]、整合酶抑制剂 [INSTIs]、膜融合抑制剂 [FIs]及CCR5抑制剂)。对于初治患者推荐方案为2种NRTIs 类骨干药物联合第三类药物治疗。第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs或者INSTIs。目前市场上常用的药物有齐多夫定/拉米夫定、恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯片、奈韦拉平/齐多夫定/ 拉米夫定、依非韦伦等。

国家为推动国内艾滋病患者可使用更先进的药物。2019年的医保目录中就包括了两种治疗HIV的药物,Gilead的艾考恩丙替片(捷扶康)和丙酚替诺福韦片(TAF)。两者价位的降幅分别为56.7%和54.3%,为国内艾滋病患者带来利好消息。除进口药物之外,国内也有1类的艾滋病创新药物的研发,小编整理如下表5。

表5. 国内抗HIV药物研发情况

艾滋病已成为一种慢性疾病,鸡尾酒疗法临床疗效显著,但多种药物长期结合,患者的依从性与药物的毒副作用会成为今后治疗艾滋病的棘手问题。长效组方“Cabotegravir+ Rilpivirine”的获批,成为双药联合计划的典型代表,不仅减少安全性问题,更能提高患者的依从性。GSK正在探索这种治疗方法,并正在积极创建一个长期的抗艾滋病双药联合时代。

由国内艾滋病药物研发来看,国内基本还是靠传统的口服鸡尾酒疗法进行艾滋病的治疗。但随着近年来艾滋病药物被列入基本药物目录,且艾滋病新药注册被纳入优先审评,中国的艾滋病治疗市场逐渐进入良性循环阶段,市场机遇变大;众多艾滋病品种相继进入临床不同阶段,国产新药开发连续性较好,相信不久,中国将相继产出更多本土化的艾滋病治疗药物。

参考资料
ViiV Healthcare 官网
中国艾滋病诊疗指南
CDE网站

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